“Queste ed altre misere circostanze ha posto la fortuna intorno alla mia vita, dandomi una cotale apertura d’intelletto perch’io le vedessi chiaramente; e m’accorgessi di quel che sono, e di cuore […]” (Lettera a Pietro Giordani, G. Leopardi).

Questo è l’uomo, un essere che costruisce la vita sulle fondamenta delle proprie fragilità. Ho maturato la decisione di fare l’oncologo medico durante l’ultimo periodo di malattia oncologica di mia nonna, quando il controllo dei sintomi è diventato lo strumento migliore per garantire la sua qualità di vita e la quantità era quanto mai incerta. In quel periodo ho avuto l’intuizione che in quella zona si svelavano alcuni segreti della vita e volevo stare nei paraggi, nella speranza che qualcosa sarebbe trapelato. La Sorveglianza Attiva del carcinoma prostatico si pone in un contesto clinico molto diverso, per tipologia e stadio di malattia, ma trovo lo stesso desiderio di vita e di vita buona negli uomini che, incontrando la fragilità, intraprendono questa via.

La malattia a basso rischio di progressione
Il tumore della prostata è una malattia oncologica molto frequente, interessa circa 1 uomo su 9 e la sua frequenza aumenta con l’età. Dopo l’introduzione del PSA negli anni novanta e la diffusione progressiva del suo utilizzo per la diagnosi precoce, i casi sono continuamente cresciuti. Questo non perché la malattia insorga più spesso, ma perché il PSA ha portato a diagnosticare anche le forme asintomatiche, alcune delle quali sarebbero rimaste tali per tutta la vita del portatore. Si stima che il 40-50% dei tumori prostatici diagnosticati in seguito al rialzo del PSA, presentino caratteristiche favorevoli e bassa aggressività. Questo significa che tendono a rimanere localizzati e crescono lentamente, tant’è che non tutti richiedono un trattamento. La maggior parte degli uomini arrivano alla diagnosi in seguito al riscontro di valori aumentati di PSA. La biopsia prostatica, oltre a permettere la diagnosi, fornisce anche una “misura” dell’aggressività del tumore. L’anatomo-patologo, osservando al microscopio i frammenti (campioni) di tessuto prostatico prelevato durante la biopsia prostatica, li classifica attribuendo un punteggio secondo un metodo e parametri ben definiti, che si chiama punteggio di Gleason o Gleason score (GS), dal nome del medico che lo ha ideato. Ad ogni campione vengono attribuiti due valori di Gleason, uno prevalente e uno secondario, sintetizzati infine in un unico valore, il Grade Group (GG) che va da 1 (aggressività più bassa) a 5 (aggressività più elevata). Il Grade Group 1 (GG1) corrisponde al GS 3+3 e si riferisce ad un tumore il cui aspetto è molto simile al tessuto prostatico normale, segno di scarsa aggressività. Altri parametri aggiuntivi permettono di meglio categorizzare il tumore della prostata in classi di rischio, che esprimono la probabilità che possa progredire ed estendersi oltre la prostata: il valore di PSA precedente la biopsia, la presenza e l’estensione di un nodulo prostatico apprezzabile alla visita rettale, il volume di malattia (stimato dal numero di campioni della biopsia contenenti tumore) e, secondo alcune classificazioni, altri parametri su cui non c’è consenso uniforme.

La Sorveglianza Attiva: una scelta
I tumori in classe di rischio bassa (GG1, PSA fino a 10, nessun nodulo o un piccolo nodulo in un lobo prostatico apprezzabile alla visita urologica) sono i tumori che possono essere monitorati all’interno di programmi di Sorveglianza Attiva, come alternativa ai trattamenti radicali di prostatectomia o radioterapia. La SA nasce dall’esigenza clinica di adeguare il trattamento alla gravità della malattia, prendendo in considerazione, oltre alle caratteristiche della malattia, anche le caratteristiche e le preferenze della persona. La SA si pone l’elevato obiettivo di preservare sia la quantità che la qualità della vita. I controlli periodici e standardizzati che prevede, permettono di evitare o dilazionare gli effetti collaterali dei trattamenti radicali (riduzione della funzione erettile, incontinenza urinaria, infiammazione rettale). Nei casi in cui la malattia conserva le caratteristiche di basso rischio, la sorveglianza viene proseguita anche tutta la vita. Nel caso in cui, gli esami documentino un cambiamento delle caratteristiche (riclassificazione), il monitoraggio lascia il passo ad un trattamento radicale.

La scelta del trattamento iniziale, considerando tale anche la Sorveglianza Attiva, coinvolge in prima persona il paziente, con le proprie priorità e la propria attesa di vita e il medico con cui, preferibilmente all’interno di un gruppo di lavoro multidisciplinare, è necessario valutare le caratteristiche del tumore, la presenza di altre malattie, i possibili effetti collaterali, generici e personali. L’evoluzione delle tecniche e tecnologie più moderne, applicate in chirurgia e in radioterapia hanno permesso di contenere e rendere meno frequenti gli effetti dei trattamenti; tuttavia, la disfunzione erettile rimane un effetto collaterale significativo sia della chirurgia che della radioterapia, anche nelle migliori casistiche.

Il programma di Sorveglianza Attiva include il PSA ogni 3-6 mesi, la visita rettale ogni 6-12 mesi e la ripetizione della biopsia, per verificare periodicamente le caratteristiche di bassa aggressività (Grade Group). Le linee guida raccomandano di effettuare una prima re-biopsia entro 12-18 mesi dalla diagnosi. Anche la sorveglianza, infatti, presenta zone grigie e aree d’ombra, principalmente legate ai limiti della biopsia prostatica. L’attribuzione iniziale della classe di rischio, infatti, dipende principalmente dal risultato della biopsia. Poiché i tumori della prostata non sono visibili all’ecografia che guida la biopsia, è possibile che focolai minori, ma con caratteristiche più aggressive del GG1, non vengano campionati alla prima biopsia. Poiché i tumori GG1 hanno una capacità di dare metastasi trascurabili e di estensione locale esigua, diventa molto importante ripetere la procedura, per confermare la diagnosi iniziale ed escludere focolai di più alto grado, ad un tempo ragionevolmente vicino alla prima, solitamente un anno. Biopsie periodiche sono, inoltre, previste con una frequenza che può variare a seconda del protocollo adottato, secondo le principali linee guida ogni 3-5 anni.

La ricerca del meglio
Le prime esperienze di Sorveglianza Attiva sono state avviate oltre 20 anni fa e hanno dato risultati rassicuranti. La ricerca ha comunque cercato di migliorare i risultati ottenuti, puntando a rendere più precisa la classificazione iniziale e meno invasivo il monitoraggio. Metodiche emergenti di diagnostica per immagini e bio-marcatori molecolari di aggressività, sono gli strumenti di cui ci si avvale attualmente.

Ad oggi, la Risonanza Magnetica multiparametrica (MRImp) è lo strumento che maggiormente ha contribuito a migliorare la selezione dei pazienti, per la sua efficacia. Essendo disponibile da diversi anni, è stata approfonditamente studiata, testata e messa a punto. In Sorveglianza Attiva ha portato ad una piccola rivoluzione perché ha fornito finalmente un target su cui mirare la biopsia prostatica. Infatti, la MRImp è in grado di escludere la presenza di tumori più aggressivi del GG1 nella maggior parte dei casi in cui non evidenzia aree sospette o di segnalarne la presenza e fornire un bersaglio su cui mirare le biopsie per accertare il sospetto.  È possibile effettuare biopsie mirate, sia direttamente sotto guida di Risonanza in corso d’esame, sia in seconda battuta, attraverso strumentazioni di fusione tra le immagini della risonanza e le immagini ecografiche, ottenute real-time durante la biopsia eco-guidata. La Risonanza Magnetica multiparametrica costituisce ad oggi un valido strumento di selezione dei candidati a Sorveglianza Attiva, perché aiuta a escludere o identificare la presenza di malattia clinicamente significativa e offrire precocemente un trattamento radicale più appropriato. Nel corso del monitoraggio, proprio grazie alla capacità di escludere la presenza di malattia aggressiva, si sta valutando se è possibile evitare la ripetizione della biopsia, nei casi in cui la MRI è negativa (non vede aree sospette). Diversi studi sono stati avviati per ottimizzare l’utilizzo della MRI in Sorveglianza Attiva, in particolare per valutare la possibilità di sostituire o ridurre la frequenza e il numero di campioni alle biopsie prostatiche ripetute. Questo permetterebbe di limitare gli effetti collaterali delle biopsie (sanguinamento rettale, infezione, ecc.) e l’uso di antibiotici. L’introduzione della Risonanza Magnetica multiparametrica ha portato ad estendere i criteri di inclusione in Sorveglianza Attiva con maggior sicurezza.

Diversi protocolli di sorveglianza avviati in era pre-MRImp, hanno utilizzato come criteri di selezione anche alcuni parametri correlati al rischio di riclassificazione di malattia: il numero di campioni positivi (stima del volume) e la densità del PSA (valore di PSA rispetto al volume prostatico). L’avvento della Risonanza Magnetica multiparametrica e delle biopsie mirate, hanno reso meno rilevanti questi parametri secondari.

Sulla scia dell’esperienza e dei risultati della MRImp, altre metodiche di imaging sono state migliorate, con analoghi obiettivi. In particolare l’ecografia a micro-ultrasuoni ha dato risultati preliminari pari e talvolta superiori alla MRI e potrebbe rappresentare un’altra valida opzione accanto alla Risonanza Magnetica multiparametrica, sia in fase di stadiazione che nel monitoraggio.

Prospettive
Un altro settore in grande fermento è quello dei bio-marcatori, sostanze derivate o collegate al tumore, come proteine o geni con alterazioni molecolari, presenti nel tessuto malato o nel sangue o nelle urine. Alcuni bio-marcatori molecolari si sono dimostrati associati alla presenza di tumori con comportamento aggressivo. Tuttavia, al momento i risultati non sono sufficientemente forti da giustificare il loro utilizzo come discriminante nella scelta tra un percorso di Sorveglianza Attiva e un trattamento radicale, nella pratica quotidiana.

Per accelerare i risultati della ricerca, negli anni hanno visto la luce gruppi collaborativi e consorzi di ospedali ed istituti di ricerca che condividono dati e studi. Come ci ha insegnato l’attuale pandemia, la collaborazione scientifica su un obiettivo comune può far ottenere in tempi brevi risultati straordinari.

Una di queste collaborazioni, è il consorzio promosso dalla Fondazione Movember che ha identificato nel tumore della prostata una delle patologie in cui sostenere la ricerca medica. Nel progetto GAP3, 28 centri in diversi continenti hanno condiviso i dati delle loro casistiche di Sorveglianza Attiva, creando un unico database di migliaia di pazienti, per poter rispondere a quesiti e necessità comuni. L’obiettivo è il costante avanzamento delle conoscenze e il miglioramento delle modalità di condizione della Sorveglianza Attiva. Chiarire gli aspetti che ancora presentano zone d’ombra, mettere a punto programmi sempre più sicuri, personalizzati, ottimizzare l’utilizzo degli strumenti tradizionali e delle nuove tecnologie, ogni limite è un’occasione per fare un passo avanti.

Un nuovo fronte che si sta aprendo e sta già coinvolgendo la ricerca in medicina è quello, affascinante e delicato, dell’utilizzo dell’intelligenza artificiale e di tutte le informazioni che possono derivare dall’elaborazione di enormi quantità di dati.

La Sorveglianza Attiva, da risposta quasi banale al rischio di sovra-trattare tumori non aggressivi, si è rivelata scelta articolata e feconda di conoscenza, sia per molti pazienti che la percorrono nell’affrontare la diagnosi di tumore della prostata, che per i medici e i ricercatori che cercano di comprendere malattia e malati.

 

Cristina Marenghi

Area del sito relaizzata grazie al contributo di Janssen