Negli ultimi anni, il trattamento di numerosi tumori si è avvalso di importanti innovazioni. La ricerca, che non si basa solo sull’attività delle aziende farmaceutiche ma anche sul lavoro di tanti gruppi accademici in tutto il mondo, ha permesso di comprendere a fondo molti dei meccanismi biologici alla base della crescita delle cellule tumorali. Questo rappresenta un progresso non solo dal punto di vista della “scienza” (intesa come “conoscenza”) in sé e per sé, ma anche dal punto di vista terapeutico, in quanto molte delle molecole implicate nella crescita e nella proliferazione dei tumori sono oggi bersaglio di farmaci, sviluppati e sperimentati proprio con l’obiettivo di interferire specificamente con quei meccanismi, arrestando la crescita del tumore e impattando positivamente sulla prognosi dei pazienti.

Oggi sappiamo che i tumori sono biologicamente diversi uno dall’altro: questo concetto (conosciuto con il nome di “eterogeneità tumorale”) non si applica solo al confronto tra un organo e l’altro (nel senso che i tumori della prostata sono diversi dai tumori del polmone, o dai tumori della vescica etc.), ma si applica anche all’interno dello stesso tipo di tumore, nel senso che le caratteristiche biologiche del tumore della prostata del paziente XYZ possono essere molto diverse da quelle degli altri pazienti affetti dalla stessa malattia. La caratterizzazione molecolare sta acquistando, di conseguenza, un’importanza crescente in oncologia. Molte delle alterazioni molecolari per le quali esistono farmaci specifici sono presenti solo in una certa proporzione di casi (in alcuni casi anche in meno dell’1%) e quindi l’unico modo per poter scegliere il trattamento in maniera “mirata” è quello di conoscere il profilo molecolare del singolo caso.

In pratica, quando si parla di “medicina di precisione”, ci si riferisce proprio a questo approccio “mirato”, in cui i trattamenti vengono scelti non solo sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente (privilegiando, per esempio, farmaci meno tossici per i pazienti anziani o più fragili), ma anche sulla base delle caratteristiche biologiche del singolo tumore. In altri tumori, come il tumore del polmone, questo concetto si è già concretizzato da vari anni: mentre fino a circa dieci anni fa il trattamento per chi avesse ricevuto una diagnosi di tumore del polmone avanzato era rappresentato dalla chemioterapia in tutti i casi, oggi, per decidere il trattamento migliore si aspettano i risultati delle analisi molecolari eseguite sulla biopsia, e sulla base di questi risultati alcuni pazienti riceveranno un trattamento immunoterapico, altri un farmaco orale a bersaglio molecolare, altri ancora – non avendo riscontrato alcun bersaglio utile a livello delle cellule tumorali – riceveranno la chemioterapia.

Finora, questo approccio innovativo non ha trovato applicazione concreta nel tumore della prostata. Negli anni recenti sono stati introdotti nella pratica clinica diversi farmaci che prima non erano disponibili, per esempio, nuovi farmaci ormonali, ma il loro impiego non risponde esattamente a quella che sopra abbiamo definito come “medicina di precisione”, nel senso che la decisione di impiegarli si basa sulla diagnosi di tumore della prostata con determinate sedi di malattia e determinati trattamenti precedentemente ricevuti, ma non sulle caratteristiche molecolari del singolo caso. In realtà, qualche gruppo di ricerca nel mondo ha provato a mettere a punto test che potessero identificare casi nei quali, sulla base della presenza di specifiche alterazioni del recettore degli androgeni, i farmaci ormonali di nuova generazione (come, per esempio, l’abiraterone e l’enzalutamide) abbiano scarsa possibilità di essere attivi. Tuttavia, questi test hanno rivelato qualche difficoltà ad essere eseguiti in maniera standard in tutto il mondo, e di fatto non sono diventati di routine nella pratica clinica. Anche la decisione di somministrare farmaci chemioterapici, come il docetaxel o il cabazitaxel, si basa sulle caratteristiche cliniche del paziente, ma non sul profilo molecolare del tumore. In altre parole, le scelte terapeutiche nei pazienti con tumore della prostata sono state finora sicuramente “personalizzate”, ma non ancora “di precisione”.

Sta cambiando qualcosa in questo scenario?

La risposta è sì, sebbene lentamente rispetto ad altri tipi di tumore. Sulle pagine di una delle più prestigiose riviste mediche, il “New England Journal of Medicine”, sono stati pubblicati nel 2020 i risultati di un importante studio clinico, lo studio PROfound, che rappresenta un esempio di medicina di precisione anche nel tumore della prostata [1]. Già in altri tumori, in particolare nel tumore dell’ovaio ma non solo, si è visto che, quando ci sono alcune mutazioni nei geni che consentono la riparazione degli errori nel DNA (quello più “famoso” tra questi geni è BRCA), alcuni farmaci (chiamati inibitori di PARP) funzionano particolarmente bene, in quanto bloccano uno dei sistemi di riparo del DNA in una cellula che, a causa di quelle mutazioni, è già vulnerabile rispetto alle cellule normali. Risultati interessanti con questi farmaci sono stati ottenuti nel tumore dell’ovaio, nel tumore della mammella, nel tumore del pancreas e, più recentemente, anche nel tumore della prostata, dove in particolare lo studio PROfound è stato condotto con olaparib. Lo studio prevedeva l’analisi molecolare del tessuto di tumore della prostata di pazienti che, affetti da un tumore in stadio avanzato resistente alla castrazione, avessero già ricevuto abiraterone o enzalutamide e fossero candidati a cambiare terapia, dal momento che la precedente terapia ormonale non era più in grado di controllare adeguatamente la malattia. Un’alterazione molecolare “utile” per l’inclusione nello studio è stata riscontrata nel 28% dei pazienti analizzati, nei quali il trattamento con olaparib è risultato associato a un miglioramento del controllo di malattia e della sopravvivenza. A tutti gli effetti, il primo esempio di medicina “di precisione” nel tumore della prostata.

L’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), in previsione dell’introduzione nella pratica clinica di questo approccio “di precisione”, ha pubblicato nel 2021 le Raccomandazioni per l’implementazione dell’analisi mutazionale BRCA nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico, disponibili al link: https://aiom.it/wp-content/uploads/2021/02/2021_Racc_BRCA_prostata.pdf

È importante sottolineare che l’analisi di questi geni ha delle potenziali implicazioni familiari, in quanto in alcuni casi la mutazione non “nasce” a livello del tessuto tumorale ma viene ereditata dal paziente, e quindi altri componenti del nucleo familiare potrebbero essere a maggior rischio di sviluppare tumori. Le raccomandazioni AIOM hanno quindi una doppia applicazione: l’identificazione di pazienti potenzialmente candidati a trattamento con un farmaco inibitore di PARP (sul modello dello studio PROfound), ma anche l’identificazione di soggetti portatori di una mutazione ereditaria, allo scopo di un’adeguata prevenzione oncologica a livello individuale e familiare.

Nel tumore del polmone, la lista delle alterazioni molecolari che predicono l’efficacia di trattamenti innovativi si è rapidamente allungata, ed è ragionevole pensare che si allungherà ulteriormente nel prossimo futuro. Nel tumore della prostata, al momento l’accoppiata “alterazioni dei geni del riparo – inibitori di PARP” rappresenta l’unica applicazione di medicina di precisione concretamente candidata all’impiego nella pratica clinica, ma è ipotizzabile (ed auspicabile) che la lista si possa presto allungare. In verità, di recente, abbiamo assistito a un altro importante risultato, quello ottenuto con il lutezio-177, un radiofarmaco. Possiamo parlare anche in questo caso di progresso nella direzione della medicina di precisione? Si tratta di un esempio di teranostica, in verità di un trattamento concettualmente molto diverso rispetto all’approccio descritto sopra. Etimologicamente, la teranostica (“terapia + diagnostica”) rappresenta l’integrazione di un metodo diagnostico con uno specifico intervento terapeutico. In pratica, nel caso delle indagini diagnostiche di medicina nucleare, la positività alla captazione per uno specifico recettore sulle cellule tumorali consente l’impiego di un ligando radioattivo che va a colpire selettivamente quelle cellule. Il PSMA (prostate-specific membrane antigen) è intensamente espresso nel tumore della prostata avanzato, resistente alla castrazione, e la sua espressione può essere determinata mediante l’esecuzione di una PET con il tracciante radioattivo gallio-68. Il lutezio-177 (177Lu)–PSMA-617 è una terapia basata sull’impiego di un ligando radioattivo, che comporta l’emissione di particelle radioattive beta dopo il legame alle cellule che esprimono PSMA, e al vicino microambiente tumorale. In pratica, quindi, selezionare per il trattamento i pazienti con positività della PET con gallio-68 PSMA-11, escludendo dal trattamento i pazienti che presentino lesioni metastatiche negative alla captazione con il tracciante, significa eseguire un trattamento “mirato”, e quindi un altro esempio di “medicina di precisione”. I risultati dello studio VISION, che ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione grazie all’impiego di questo radiofarmaco, sono stati pubblicati nel 2021 dal New England Journal of Medicine [2], e il trattamento in questione sarà disponibile nella pratica clinica.

 

Massimo Di Maio

Bibliografia

[1] de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102.

[2] Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 23. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Epub ahead of print.

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